Oorspronkelijke tekst van een krans Algemene Inwendige Geneeskunde 6/1997 in het U.Z. Gasthuisberg door Dr. Paul De Munter, nadien opgemaakt in HTML en geleidelijk verder aangevuld aan de hand van de literatuur.

1822 Combe: beschrijving dodelijk ziektebeeld ogenschijnlijk gebaseerd op afwijking spijsverteringsstelsel

1849-1855 Addison: "Pernicieuze anemie"

1860 Flint: verband pernicieuze anemie en degeneratieve verschijnselen t.h.v. maagmucosa

1926 Minot en Murphy: therapeutische waarde van lever

1948 Berk: "extrinsieke factor" = Vitamine B12

1948 Rickes; Smith en Parker: kristallijn Vitamine B12 uit leverextracten

1956 Hodgkin, Lenhert: structuur cyanocobalamine 

Vitamine B12 wordt uitsluitend door micro-organismen gesynthetiseerd (ook in dikdarm, maar daar te laat voor absorptie). De mens is dus afhankelijk van dierlijk voedsel (of bacterieel gecontamineerd plantaardig voedsel) voor alle inname.

Gehalte in voedingsmiddelen

Interfererende factoren

Gastro-intestinaal transport

In het voedsel bevindt de Vitamine B12 zich gebonden aan proteïnen. In zure omgeving wordt Vitamine B12 in de maag vrijgesteld onder invloed van pepsine en aan R-type Vitamine B12-bindingsproteinen uit het speeksel gebonden. Ter hoogte van de maag (pariëtaalcellen fundus) wordt intrinsieke factor (S-type Vitamine B12-bindingsproteine) gesekreteerd.

Intrinsieke Factor secretie is gestoord bij patiënten met antipariëtaalcelantistoffen en anti-instrinsieke factor antistoffen. Er zijn eveneens patiënten met een afwijkende vorm van intrinsieke factor die zeer gevoelig is voor maagzuur en eiwitsplitsende enzymen. Bij oudere patiënten vermindert de zuursecretie progressief. AIDS-patiënten zouden zowel minder zuursecretie als minder secretie van intrinsieke factor hebben.

In het proximale deel van de dundarm worden o.i.v. pancreasenzymen de R-type Vitamine B12-bindingsproteinen gehydrolyseerd, en wordt Vitamine B12 aan de intrinsiek factor gebonden. Bij pancreasinsufficiëntie vindt deze hydrolyse niet of onvolledig plaats. Bij bacteriële overgroei van de dundarm kunnen vooral Gram-negatieve anaeroben (bv. Bacteroides) het cobalamine-Intrinsieke Factorcomplex binden en zo absorptie belemmeren. Diphyllobothrium latum (lintworm van vissen - komt vooral in noordelijke streken voor) scheidt cobalamine van Intrinsieke Factor, zodat het niet kan opgenomen worden. Ook Giardia lamblia interfereert met opname van cobalamine.

Vitamine B12 kan op twee manieren uit de darm worden opgenomen:

1. Binding aan een zeer specifieke receptor voor het Vitamine B12-Intrinsieke factor complex op de mucosa van het terminale ileum, waarna actieve (energie dependente) opname van het complex door pinocytose. Dit is een traag proces dat gesatureerd wordt bij een opname van 1,5 à 3 µg per dag. Het bindt zowel Hydroxo-cobalamine, Methyl-cobalamine en Cyanocobalamine als analogen zoals cobinamide. In de endosomen wordt het complex Cyanocobalamine-Intrinsieke Factor gedissocieerd.
2. Passieve diffusie van niet aan intrinsieke factor gebonden Vitamine B12 in zeer hoge concentraties. Hierbij wordt evenwel maar ongeveer 1% van het in de dundarm aanwezige Vitamine B12 opgenomen, zodat zelfs bij zeer grote dosissen een onbetrouwbare opname wordt verkregen.

Resectie of ernstige aantasting (Crohn, maligne lymfoom, radiatie-enteritis, tuberculose, coeliakie en tropische spruw) van 50 à 100 cm van het distale ileum leidt tot cobalamine malabsorptie.

Het Vitamine B12 (intussen verlost van intrinsieke factor en gebonden aan transcobalamine) komt in het portastelsel terecht, waar het in het plasma volledig wordt gebonden aan transportproteïnes, voornamelijk aan 3 transcobalamines (S-type TCII (ook Transcobalamine), R-type TCI en TCIII (ook Haptocorrine genoemd). In het organisme is 1-10 mg Vitamine B12 opgestapeld, waarvan 50-80% in de lever voornamelijk onder vorm van co-enzyme B12, en de rest als methylcobalamine voor transport. Bij ouderen vermindert de serumconcentratie van Vitamine B12 jaarlijks met 18-28 pmol/l. Ter hoogte van de cellen van de glomerulus bestaat een niet specifieke receptor (bindt ook hemoglobine en lysozyme), die zou instaan voor reabsorptie van het cobalamine-transcobalamine complex. Op de leverparenchymcellen zijn er receptoren met hoge activiteit voor Haptocorrine (Transcobalamine III). Opname in de weefselcellen is afhankelijk van een specifieke receptor (hogere affiniteit voor transcobalamine-cobalamine complex dan voor transcobalamine enkel). Na binding aan deze receptor gebeurt endocytose van het cobalamine-transcobalamine complex, waarna dissociatie van het complex, degradatie van transcobalamine, recyclage van de receptor en migratie van cobalamines naar cytoplasma en mitochondriën, waar ze worden omgezet in methylcobalamine en adenosylcobalamine.

Metabole block (aangeboren, NO-toxiciteit) vaak met normale vitamine B12 spiegels.

Transportproteïnes in serum

Effecten

Essentieel voor het zenuwweefsel

Haematologisch

Bleekheid, vermoeidheid, inspanningsdyspnee, angor, hartfalen

Icterus

Macrocytose

Hypersegmentatie neutrofiele nuclei

Beenmergveranderingen

Pancytopenie

Glossitis

Voedselintolerantie

Villeuze atrofie

Episodische diarrhee

Malabsorptie

Malnutritie

Abnormale vaginale uitstrijkjes

1. Symmetrische paresthesiën onderste en later bovenste ledematen
2. Hyporeflexie
3. Autonome neuropathie (o.a. orthostatische hypotensie)

Dorsale streng aantasting: verlies van positie- en vibratiezin (256/'' eerder dan 128/''), ataxie, wijde stap

Laterale streng aantasting: zwakte en spasticiteit (spastische paraparese), urinaire en faecale incontinentie, impotentie, hyperreflexie, clonus, positieve Babinsky

Retrobulbaire neuritis, opticus atrofie, pseudotumor cerebri

Dementie, hallucinaties, regelrechte psychose, paranoia, depressie, agressief gedrag, persoonlijkheidsveranderingen

1. Normaal
2. Negatieve Vitamine B12 balans
3. Vitamine B12 tekort, mogelijks symptomatisch (reversiebele neuropsychiatrische afwijkingen)
4. Erythropoiese met Vitamine B12 tekort, mogelijks reversiebele neuropsychiatrische symptomen
5. Anemie op basis van Vitamine B12 tekort, meestal symptomatisch met o.a. irreversiebele zijstrengaantasting

Screening

serum cobalamine (>350 pmol/l: geen Vitamine B12 tekort; <150 pmol/l: Vitamine B12 tekort)

Confirmatie

bij licht verlaagde of laag-normale waarden (150-350 pmol/l): serum of urine homocysteïne en methylmalonylzuur

Adenosyl-Vit B12

Methyl Vit B12+ 5-Adenosylmethionine+ Flavine-adenine dinucleotide

Testen voor Vitamine B12-tekort

Schilling test

Met recentere testen heeft 15-20% in de leeftijdsgroep boven de 65 jaar Vitamine B12-tekort.

Geen toxiciteit van Vitamine B12 bekend.

Frequentste oorzaak van Vitamine B12 deficiëntie

• Tekens van Vitamine B12 deficiëntie (laag serum Vitamine B12, megaloblastische anemie, neurologische en gastro-intestinale verschijnselen)
• Verschijnen van antistoffen tegen pariëtaalcellen of intrinsieke factor in het bloed, atrofie pariëtaalcellen met hypochlorhydrie, Schilling-test deel I pathologisch, verhoogd risico op maagadenocarcinoom?
• Associatie met vitiligo, ziekte van Graves

Vitamine B12:

Moleculaire structuur:

Vitamine B12 en foliumzuur bij ouderen:

Tests: