Sinds Addison en Biermer deze ziekte, onafhankelijk van elkaar, in de 19e eeuw beschreven, is er heel lang en door vele wetenschappers gezocht naar de oorzaak hiervan. Dit was erg belangrijk omdat het voor de "Perniciosa lijder" altijd fataal afliep. Zie hiervoor bij de geschiedenis van dit ziektebeeld. De naam Pernicieuze Anemie betekent niet voor niets verderfelijke/kwaadaardige bloedarmoede. Wordt ook wel ziekte van Addison en Biermer genoemd. De term Pernicieuze Anemie zorgt vaak voor misverstanden. Kijk hiervoor bij de informatie over de term Pernicieuze Anemie. Bij de ziekte Pernicieuze Anemie is het lichaam niet meer, of in mindere mate, in staat het vitamine B12 (Cobalamine) op te nemen. De patiënt krijgt hierdoor een gebrek aan dit vitamine en hierdoor kunnen heel ernstige klachten ontstaan. Kijk ook bij de informatie over het gedeelte: Pernicieuze Anemie, hoe groot is de kans ? Soms komt een B12-tekort bij meerdere personen in dezelfde familie voor. Dus van erfelijkheid kan zeker sprake zijn.
Het vitamine B12 zit alleen in dierlijke producten zoals vlees, vis, gevogelte, melkproducten en eieren. Mensen met een evenwichtig voedingspatroon krijgen voldoende via het voedsel binnen als eiwitgebonden B12. 
In de maag vindt de splitsing van het eiwit plaats door de werking van maagzuur en enzymen.  Vervolgens bindt de B12 zich aan R-factor (R-binder/haptocorrine), een eiwit geproduceerd door de speekselklieren en gaat zo naar de twaalfvingerige darm. Meer info. Door enzymen uit de pancreas wordt de verbinding met de R-factor verbroken en kan de B12 zich binden met de Intrinsic Factor.  Deze IF is een glycoproteïne geproduceerd door de pariëtale cellen in de maagwand. De Intrinsic Factor maakt dat vitamine B12 opgenomen kan worden in het laatste deel van de dunne darm. Vervolgens wordt de B12 in het bloed gebonden aan transcobalamine(transporteiwit) en zo verder vervoerd. Dus de belangrijkste voorwaarden om deze vitamine z'n werk te laten doen worden hieronder vermeld.

De opname van vitamine B12 is ingewikkeld en afwijkend van die van de andere vitamines en mineralen en kan op meerdere plaatsen in dit traject fout gaan. Bij een tekort aan B12 betekent dit dus bijna altijd dat er iets fout gaat bij de opname. Vanwege deze ingewikkeldheid is er geen enkele test die kan aantonen dat de opname in orde is.
Meer over de opname van B12. Klik hier...

Vitamine B12 komt alleen voor in dierlijk voedsel, daarom kunnen veganisten (zij gebruiken uitsluitend plantaardig voedsel) ook dezelfde klachten krijgen en geldt dus ook voor hen deze waarschuwing.
Tekorten kunnen in enkele gevallen ook ontstaan door een eiwitsplitsingsprobleem (door een tekort aan maagzuur en pepsine in de maag) en in het verlengde hiervan door langdurig gebruik van maagzuurremmers. Ook een (aangeboren) tekort aan transporteiwit of een gebrek aan R-factor kan een B12-tekort veroorzaken, als ook een verminderde alvleesklierwerking (exocriene pancreas-insufficiëntie).
De opname van B12 kan ook gestoord zijn door de aanwezigheid van Intrinsic Factor-antistoffen en pariëtaalcel-antistoffen in het bloed. In dit geval wordt de diagnose Addison-Biermer bevestigd.  
In het laatste 2/5 deel van de dunne darm wordt de B12 opgenomen. Na een operatie aan de dunne darm of een ziekte hieraan kunnen ook vitamine B12-tekorten optreden. (b.v. ziekte van Crohn, Coeliakie, bacteriële overgroei). Ook kan een vislintworm zorgen dat je een B12-tekort krijgt.
Het medicijn Metformine kan ook een B12-tekort veroorzaken.
Soms kan door een hartklepprothese ook een B12- en/of foliumzuurtekort ontstaan. Hierbij worden de rode bloedcellen eerder afgebroken waardoor de behoefte aan B12 en foliumzuur groter is om het bloed weer aan te vullen. Het lichaam kan daardoor een tekort aan deze vitamine krijgen. Kijk hier voor meer informatie.

De verdwijning van de Intrinsic factor vindt zijn oorzaak in een storing in het immuunsysteem. Het lichaam produceert dan antistoffen tegen de pariëtale cellen van de maag of tegen de Intrinsic Factor. 
Ook een maagoperatie of een maagziekte kan de verdwijning van Intrinsic Factor veroorzaken. Mensen met een "buismaag" na slokdarmkanker lopen een groot risico op een B12-tekort. Na verwijdering van het laatste stuk van de dunnedarm wordt de B12 ook niet meer opgenomen. In deze drie gevallen moet na de operatie gestart worden met B12-injecties. Ook een Gastric Bypass kan een B12-tekort veroorzaken.
Mensen met Addison-Biermer hebben vaak een Chronische Gastritis type A(chronische ontsteking van het maagslijmvlies), maar hebben hier meestal geen last van. Deze Gastritis is ook verantwoordelijk voor het ontbreken van zoutzuur en pepsine in het maagsap van lijders aan deze ziekte. Deze gastritis doet heel langzaam de productie van maagzuur en Intrinsic Factor dalen. Dit proces kan wel enkele tientallen jaren duren tot de productie van maagzuur en Intrinsic Factor op nul is. In het bloed komen vaak antistoffen, zoals tegen Intrinsic Factor en tegen Pariëtale cellen, voor. Dit zijn de zoutzuur producerende cellen in het maagslijmvlies. De eerste antistoffen komen ongeveer voor bij ±75% en de tweede bij ±85% van de gevallen van A-B. Men beschouwt de ziekte daarom dan ook als een auto-immuunziekte. Vanwege de verminderde maagzuurproductie probeert het lichaam dit te corrigeren door de gastrine in het bloed te verhogen. Wanneer iemand geen maagzuurremmers gebruikt, dan is de verhoogde gastrine in het bloed van diagnostische betekenis bij het aantonen van deze ziekte. Ook een TC-deficiëntie kan de oorzaak zijn, zie elders op deze pagina.
De dagelijkse behoefte aan vitamine B12 is 1 à 3 µg. Het lichaam houdt ook een voorraad van dit vitamine op reserve, vooral in de lever. De opgeslagen hoeveelheid is 2 à 4 mg. De hoeveelheid in het lichaam (in de lever en in de rest van het lichaam) is dus ruim een duizendvoud van de dagelijkse behoefte. Met deze voorraad kan het lichaam heel veel jaren vooruit als er geen B12 meer in de voeding zou zitten. Bij een defect in het opnametraject van B12 is ook de hoeveelheid in de lever echter niet zondermeer beschikbaar. Als de opname in eerste instantie gedeeltelijk verstoord is kan het heel lang duren (wel 10 jaar of langer) voordat er echt problemen ontstaan. Bovendien wordt er minder B12 verbruikt als de hoeveelheid in het lichaam afneemt. Het lichaam past het verbruik aan aan de beschikbare hoeveelheid. Ondertussen zijn er wel vage klachten, die voortsudderen. Vandaar een sluipende ziekte. Als de lichaamsvoorraad kleiner dan 10% van normaal is, dan wordt ook de B12 spiegel in het bloed veel te laag. Dan escaleren de klachten, die in de loop van jaren heel langzaam meer problemen gaven, soms plotseling binnen enkele weken.

Tijdens de zwangerschap kunnen er door verhoogde foliumzuur- of vit. B12 behoefte ook problemen ontstaan, die soms ook niet gauw genoeg herkend worden. Voor meer info over deze vitaminen kijk dan bij foliumzuur en vitamine B12.